关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知（征求意见稿）

　　根据《药品管理法》及《药品注册管理办法》等有关规定，针对中药注射剂不良反应近来报告较多、不良反应原因复杂的情况，为加强中药注射剂的质量管理，保证人民用药安全有效，现就有关事宜通知如下：

　　一、完善技术要求，严格注册审查
　　申报中药注射剂，必须符合原有相关技术要求的各项规定，同时还应当符合以下各项要求：
　　（一）对新药注册申请
　　1、剂型选择要有充分的合理性。
　　应与口服给药途径进行比较，并在疗效和安全性上体现出有明显的优势；
　　应与已上市的同类注射剂比较，在疗效或安全性方面体现出有明显的优势；
　　2、原则上限定于危重病症使用。
　　3、物质基础应基本清楚。
　　4、质量标准应符合国家标准有关安全性检查的规定，同时建立药材和制剂的指纹图谱标准，建立半成品质量标准。
　　5、上市后在标准试行期间应当完成IV期临床试验，申报试行标准转正时一并报送临床总结。逾期不申报试行标准转正或申报后一年仍达不到转正标准者，应当暂停生产销售。

　　（二）对改剂型或改变给药途径的注册申请
　　1、剂型或给药途径的改变应当具有足够的必要性，在质量控制和安全性上与原剂型或给药途径比较有明显优势。
　　2、应当强化安全性研究，按中药注射剂新药技术要求申报有关资料。国家局对于安全性研究资料进行严格审查，并结合原剂型临床应用的有效性和安全性情况进行审评。
　　3、提高质量控制水平，提高可测成分的比例，符合国家标准有关安全性检查的规定，建立药材和制剂的指纹图谱标准，建立完善半成品质量标准。
　　4、严格临床试验要求，一律按新药要求完成I、II、III期临床试验，对原剂型全部功能主治或适应症都应进行规范的试验。
　　5、上市后在标准试行期间应当完成IV期临床试验，申报试行标准转正时一并报送临床总结。逾期不申报试行标准转正或申报后一年仍达不到转正标准者，应当暂停生产销售。

　　（三）对已有国家标准药品的注册申请
　　1、增加临床前安全性研究要求，除现行法规所要求的制剂安全性试验外，还应当进行急性毒性和长期毒性试验。
　　2、增加临床试验病例数：由于仿制产品的原料、辅料和生产工艺变化，可能对注射剂的成分和安全性产生影响，故应按新药要求完成I、II、III期临床试验，对国家标准中全部功能主治或适应症都应进行规范的试验，以充分观察人体安全性和疗效。
　　3、提高质量控制水平：提高可测成分的比例，指纹图谱应与被仿制品种一致，符合国家标准有关安全性检查的规定，建立完善半成品质量标准。
　　4、完善说明书：对被仿制品种的适应症，经全部临床试验证明有效的予以保留，试验结果不能证明有效的不再保留。根据原品种临床使用情况和本品种临床试验情况，完善说明书中与安全性相关的内容。
　　5、药品标准进行提高后，批准为试行标准。在标准试行期间应当完成IV期临床试验，申报试行标准转正时一并报送临床总结。逾期不申报试行标准转正或申报后一年仍达不到转正标准者，应当暂停生产销售。

　　（四）对增加规格的中药注射剂补充申请
　　1、申请增加的药品规格与同品种上市规格不一致的，应当符合科学性、合理性、必要性原则，提供充分的依据。
　　2、提高质量标准：应当参照中药注射剂新药的要求提高其药品标准。
　　3、药品标准进行提高后，批准为试行标准。在标准试行期间应当注重工艺稳定性的考察。

　　（五）对按照化学药品管理的含中药注射剂的注册申请
除应符合化学药品注射剂注册技术要求外，还应当符合中药注射剂注册全部要求。

　　（六）对中药注射剂所用原料、辅料的要求
　　中药注射剂所用原料药和辅料应当固定生产企业，提供合法来源情况，建立和完善注射用标准。所用药材应当固定基原和产地。原料药、药材、辅料的品种和来源一般不得变更，如须变更，则应当进行一般药学研究和安全性研究，按补充申请程序报我局批准。

　　二、加强对已上市品种的管理
　　（一）结合提高中成药标准行动计划完善药品标准
　　1、药品标准中增加安全性检查项目
将中国药典附录中药注射剂安全性检查法应用指导原则中的异常毒性检查、降压物质检查、过敏反应检查、溶血与凝聚检查、热原检查、细菌内毒素检查项目正式纳入药品标准中。
　　2、提高药品质量可控性
在提高中成药标准行动计划中，开展注射剂标准提高专项工作，将按化学药品管理的含中药注射剂一并纳入，并限期完成。
　　（1）色谱指纹图谱符合要求的，列入国家标准
　　（2）按照中国药典2005年版注射剂通则要求，对每个品种建立半成品（中间体）质量标准，并把指纹图谱纳入其中。
　　（3）中药注射剂生产企业应当优选所用中药材的产地，并予以固定。对所用原料药、辅料，应当固定生产企业和来源。
　　（4）完善注射剂辅料的注射用标准；对于中国药典附录制药用水的项目参照USP、BP等进行修订。
　　（5）研究建立生物活性检测方法，以弥补目前检验指标仅仅能控制已知成分的不足，从生物活性角度体现该产品的质量。
　　3、对质量标准中的规格进行清理
对有多个规格或其规格与同品种规格不一致的品种，凡不符合科学性、合理性、必要性原则的，予以清理。

　　（二）开展再评价工作，完善说明书
　　1、通过开展安全性和有效性的再评价，对疗效不确切、存在不良反应隐患的中药注射剂予以淘汰。
　　2、对过于宽泛的功能主治或适应症予以规范。
　　3、按照国家局《药品说明书和标签管理规定》，及时补充修订、完善相关项目要求，公开处方全部成分和辅料，补充【注意事项】中过敏试验相关内容和【药物相互作用】项研究情况。
　　国家局在对中药注射剂再注册审核工作中，将加强对IV期临床试验资料、不良事件和不良反应情况的再审核，凡不符合上述要求的，不予再注册。